解決方案
SUCCESS CASES案例一:藥物制備
1. 甲基唑合成
甲硝唑(Metronidazole)是一種合成抗菌和抗原蟲藥物,屬于硝基咪唑類化合物。它于1960年代被引入臨床使用,并且至今仍然是治療多種感染的重要藥物。甲硝唑的作用機制主要是通過其硝基團在厭氧微生物(如某些細菌和原蟲)的細胞內(nèi)被還原,產(chǎn)生具有細胞毒性的自由基,從而破壞DNA并抑制微生物的生長和繁殖。甲硝唑?qū)π柩蹙驼婢幕钚暂^低。其臨床應(yīng)用包括:
① 治療由厭氧菌引起的感染,如腹腔內(nèi)感染、骨和關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥。
② 治療由原蟲引起的感染,如yindao毛滴蟲病(一種性傳播疾?。⒚装筒。òò⒚装透文撃[和腸道阿米巴?。┖唾Z第蟲病。
③ 作為口腔感染的治療藥物,如牙周病和口腔阿米巴病。
④ 在一些國家,甲硝唑也被用于治療幽門螺桿菌感染,通常與其他藥物聯(lián)合使用。
甲硝唑臨床需求量大,傳統(tǒng)生產(chǎn)以2-甲基-5硝基咪和環(huán)氧乙烷為原料,在傳統(tǒng)反應(yīng)釜中,90-94℃下甲酸和硫酸發(fā)生反應(yīng),反應(yīng)示如圖1。 用堿溶液中和后過濾,得甲硝唑粗品,反應(yīng)約6小時左右,產(chǎn)率只有40%左右。
圖1 甲硝唑合成反應(yīng)式
采用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑是一種新興的工藝,它利用微通道反應(yīng)器的高效傳質(zhì)傳熱特性,以及連續(xù)流操作的優(yōu)勢,可以提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率,縮短反應(yīng)時間,同時減少副反應(yīng)和廢物產(chǎn)生:
① 硝化反應(yīng):在微通道反應(yīng)器中,2-甲基咪唑可以與硝酸或硝酸酯在精確控制的條件下反應(yīng),引入硝基團。微通道反應(yīng)器可以快速混合反應(yīng)物,并且由于其高表面積與體積比,可以有效地移除反應(yīng)熱,從而避免過熱和副反應(yīng)。
② 氯化反應(yīng):在微通道反應(yīng)器中,2-甲基-5-硝基咪唑與氯化劑(如硫酰氯)反應(yīng),引入氯原子。微通道反應(yīng)器可以提供均勻的反應(yīng)環(huán)境,確保反應(yīng)物充分接觸,并且可以實時監(jiān)控和調(diào)整反應(yīng)條件。
③ 還原反應(yīng):在微通道反應(yīng)器中,2-氯甲基-5-硝基咪唑可以在氫氣和催化劑的存在下被還原。微通道反應(yīng)器可以精確控制還原反應(yīng)的溫度和壓力,以及氫氣的流量,從而提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。
④ 純化:微通道反應(yīng)器可以與在線分析技術(shù)結(jié)合,實時監(jiān)測反應(yīng)進程和產(chǎn)品質(zhì)量。通過微通道反應(yīng)器的連續(xù)流操作,可以實現(xiàn)快速分離和純化,減少中間步驟和廢物產(chǎn)生。
使用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑的優(yōu)點包括:
? 提高反應(yīng)效率和選擇性
? 精確控制反應(yīng)條件,減少副反應(yīng)
? 連續(xù)流操作,提高生產(chǎn)效率
? 減少廢物產(chǎn)生,降低環(huán)境影響
? 實時監(jiān)控和調(diào)整,提高產(chǎn)品質(zhì)量
采用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑的工藝仍處于研究和開發(fā)階段,需要進一步的優(yōu)化和放大研究,以確保工藝的可行性和經(jīng)濟性。此外,微通道反應(yīng)器的設(shè)計和操作需要考慮到安全性和可靠性,特別是在處理有害化學(xué)品時。
圖2 甲硝唑微通道反應(yīng)器生產(chǎn)示意圖
采用如圖2所示的工藝制備,于80℃下混合濃硫酸及85%甲酸(w/w:2:1),再分別通過流量計控制加入2-甲基-5-硝基咪唑及環(huán)氧乙烷(1:1.6),物料進料速度為8ml/min, 混合液在微通道內(nèi)停留約6min,中途取樣通過紅外及液相色譜儀檢測分析。
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